Действие этой игры происходит спустя 14 месяцев после событий первого эпизода. Нью-Йорк всё ещё страдает от эпидемии вируса Blacklight, превращающего инфицированных людей в ужасных мутантов. Человек, с которого и начался весь этот кошмар, Алекс Мерсер, обрёл ужасающие по мощи способности. Он представляет постоянную угрозу как для жителей, так и для членов организации Blackwatch, чей спецназ «железным кулаком» наводит порядок в Нью-Йорке.[2]
Сержант американской армии Джеймс Хеллер, вернувшись домой из «горячей точки» на Ближнем Востоке, обнаруживает, что его семья погибла в ходе эпидемии. Он жаждет убить Мерсера, считая его виновным в смерти близких, и вызывается добровольцем на самоубийственное задание в центре заражённой зоны. Однако Алекс инфицирует Хеллера, что даёт тому абсолютно идентичные по силе сверхспособности. Разворачивается самая кровавая и беспощадная битва Хеллера и Мерсера, в которую будет втянут весь Нью-Йорк

Действие происходит в городе Нью-Йорк Зеро (бывшем Нью-Йорке), разделённом на три зоны, каждая из которых представлена отдельным островом. «Красная зона» (Манхэттен) полностью охвачена вирусом, здесь обитает Алекс Мерсер. «Жёлтая зона» представляет собой пограничный регион, где ютятся беженцы из «красной зоны», а Blackwatch проводит свои медицинские эксперименты. В «зелёной зоне» вируса нет, и она контролируется военными. Каждая зона будет иметь свой характерный облик.
Ведущий дизайнер Мэтт Армстронг в интервью журналу Electronic Gaming Monthly отмечал определённые проблемы с подачей сюжета в первой части игры, а также некоторые аспекты игрового процесса, которые «ошеломляли игрока». Он привёл пример, когда после убийства первого босса игроку поступало сообщение, что открыта 21 новая способность, и выразил сомнение в том, что кто-либо из игроков готов потратить время на прочтение их описаний и выяснение того, какая способность ему лучше подходит[3]. Поэтому во второй части разработчики решили изменить подход к этим вопросам. «В целом Prototype 2 хоть и по-прежнему происходит в „открытом мире“, но будет гораздо более структурированным и в чём-то более линейным»[4]. В отличие от первой части, все побочные задания будут так или иначе привязаны к сюжету[5].
Главной особенностью боевой системы должны стать контекстные контратаки по аналогии с Batman: Arkham Asylum.[6]
Изменён искусственный интеллект противников.[7]
Побочные задания Джеймс Хеллер сможет получать в компьютерной сети BlackNet. Чтобы иметь доступ к ней, ему будет необходимо принять внешний вид учёного из Blackwatch. После подключения к сети Хеллер получит список текущих операций Blackwatch, и игроку останется сделать выбор, какую из операций попытаться сорвать. После выполнения нескольких побочных заданий Хеллер получит новый навык.[8][9] Навыков будет больше, чем слотов под них (по аналогии с перками в играх серии Call of Duty)[10]. Другим способом получения новых навыков будет уничтожение подземных гнёзд мутантов. Получение каждого улучшения будет сопровождаться активным туториалом[5].
Хеллер может отпустить схваченного человека[8]. В первой части игры избавиться от жертвы можно было только одним путём — убив её, что могло создать неудобства в том случае, если Мерсер случайно схватил не того человека[11].
Новые способности позволяют определить, кто из стоящих рядом людей видит указанного игроком персонажа, что расширяет возможности для скрытного прохождения[8].
Хеллер располагает своеобразным «сонаром», позволяющим ему находить местоположение нужного человека.[9]